Uređivanje gena je skupo i nedostupno – ova nobelovka ima plan kako ga uvesti u redovnu medicinsku praksu
Crispr, tehnologija koja može precizno rezati genetski kod poput molekularnih makaza, tek počinje da se primjenjuje u stvarne terapije. Pionir u oblasti uređivanja gena Jennifer Doudna želi da izgradi čitav ekosistem koji će ove tretmane uvesti u svakodnevni život.
Ubrzo nakon što je rođen u augustu 2024. godine, KJ Muldoon je bio letargičan i odbijao jesti. Njegovi zabrinuti ljekari ubrzo su shvatili da je njegov nivo amonijaka opasno visok. Daljnji testovi su otkrili da novorođenče ima rijedak metabolički poremećaj – dijagnozu koja je često ravna smrtnoj presudi.
Tim istraživača iz Instituta za inovativnu genomiku, predvođen pionirkom Crispra Jennifer Doudna, zajedno s doktorima iz Dječje bolnice u Philadelphiji i Penn Medicine, utrkivao se s vremenom kako bi stvorio personalizirani tretman koji bi koristio uređivanje gena zasnovano na Crispru za ispravljanje DNK malog KJ-a. Za samo šest mjeseci, osmislili su terapiju, dobili brzo odobrenje od američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i proizveli je. KJ je primio svoju prvu infuziju 25. februara 2025. godine i sada je zdravo dijete od 1,5 godina.
To je možda bio do sada najznačajniji proboj u relativno mladoj oblasti uređivanja gena, koju je Doudna pomogla pokrenuti prije više od deset godina. Ali čak je i ona bila iznenađena brzinom kojom su doktori i naučnici uspjeli razviti terapiju koja spašava živote.
„Zaista sam zadivljena“, rekla je Doudna, 61, za Forbes. „Dobro poznajem tehnologiju, ali sam i dalje zadivljena.“
Problem komercijalizacije
Reći da Doudna poznaje tehnologiju bilo bi blago rečeno. Njeno istraživanje postavilo je naučne temelje za uređivanje gena, koristeći Crispr kao programabilne molekularne makaze za rezanje i preoblikovanje genetskog koda. Ona i njena saradnica, francuska biohemičarka Emmanuelle Charpentier, osvojile su Nobelovu nagradu za hemiju 2020. godine za ovaj rad. Njena laboratorija na Univerzitetu Kalifornije u Berkeleyu postala je svojevrsni inkubator za studente koji pokreću kompanije povezane s Crispr tehnologijom.
Godine 2015., osnovala je IGI, zajednički projekat UC Berkeleyja, UCSF-a i UC Davisa, s ciljem primjene Crispr tehnologije u zdravstvu, poljoprivredi, pa čak i klimatskim rješenjima. Institut se uglavnom finansira donacijama filantropa poput Li Ka Shing fondacije i Chan Zuckerberg inicijative, a danas ima godišnji budžet od oko 40 miliona dolara.
Do danas su Doudna i Institut pomogli u osnivanju 31 kompanije, koja se ukupno procjenjuje na oko devet milijardi dolara i zapošljava više od 2.500 ljudi. Ona je suosnivačica sedam njih.
„Jennifer je uvijek smirena i fokusirana, a onda, kada dođe pravi trenutak, pojavi se ‘Navy Seal Jennifer’ i kaže: ‘Ljudi, ovo je misija, evo zašto je prava i evo kako ćemo je izvesti'“, rekao je Fjodor Urnov, profesor molekularne terapije na UC Berkeleyju i naučni direktor IGI-ja.
Međutim, do sada se komercijalizacija Crispr tehnologije pokazala izuzetno teškom. Kompanije u tom području suočile su se sa zatvaranjima naučnih pogona, otpuštanjima i naglim padom vrijednosti dionica.
Ogromna pompa
Prva kompanija koja je proizašla iz Doudnine laboratorije, Caribou Biosciences, osnovana je 2011. godine i izašla na berzu deceniju kasnije uz veliku pompu. Od tada su njene dionice pale za 91 posto, s tržišnom kapitalizacijom od oko 150 miliona dolara. Editas, čiji je Doudna jedan od naučnih osnivača, otpustio je 65 posto svojih zaposlenika i ugasio svoj vodeći program uređivanja gena za anemiju srpastih ćelija u decembru 2024. U jednom od spektakularnijih kolapsa, Tome Biosciences, kompanija sa sjedištem na MIT-u, otpustila je gotovo sve svoje zaposlenike 2024. godine i više ne posluje, uprkos tome što je prethodno prikupila više od 200 miliona dolara.
Dio problema leži u lošoj strani ogromne pompe koja okružuje Crispr tehnologiju. „Crispr je bio vještačka inteligencija 2018. godine“, rekla je Janice Chen, suosnivačica i glavna naučna direktorica Mammoth Biosciences. Kompanija je izdvojena iz Doudnine laboratorije 2017. godine, dok je Chen tamo bila studentica. „Jennifer nas je upozorila na ciklus prevelikih očekivanja“, dodala je. „Očekivanja su ogromna. A onda sve traje duže i košta više.“
Prema PitchBooku, investicije rizičnog kapitala u američke kompanije za uređivanje gena stalno rastu, od 2,4 milijarde dolara u 2016. godini do vrhunca od 12,2 milijarde dolara u 2021. godini. Ali do prošle godine investicije su pale na 5,2 milijarde dolara.
Interesovanje farmaceuta raste
Također se vodi višegodišnja pravna bitka oko patenata na rana otkrića vezana za Crispr tehnologiju između Univerziteta Kalifornije i Instituta Broad, čiji su naučnici objavili radove o Crispru otprilike u isto vrijeme kad i Doudna. Ona kaže da spor, koji još nije u potpunosti riješen, “nema” nikakav utjecaj na njen trenutni rad.
Ipak, kao što pokazuje slučaj malog KJ-a, potencijal ove tehnologije da dramatično utječe na naše živote ostaje ogroman. Krajem 2023. godine, FDA je odobrila prvu terapiju za anemiju srpastih ćelija zasnovanu na Crispru, razvijenu u partnerstvu između Vertexa i Crispr Therapeutics, kompanije koju je suosnovao Charpentier – po cijeni od 2,2 miliona dolara po pacijentu.
Velike farmaceutske kompanije počele su pokazivati ozbiljan interes. Prošlog ljeta, Eli Lilly je za 1,3 milijarde dolara kupio Verve Therapeutics, kompaniju koja razvija lijekove za kardiovaskularne bolesti za uređivanje gena. Iako nijedna od Doudnina kompanija u ekosistemu još nije plasirala lijek na tržište sa punim odobrenjem FDA, Mammoth je 2024. godine potpisao ugovor sa biotehnološkim gigantom Regeneron, koji je uključivao avansnu uplatu od 100 miliona dolara, uključujući i vlasnički udio. Mammoth je posljednji put procijenjen na 1,4 milijarde dolara.
Iz laboratorije u svakodnevni život
Sljedeće poglavlje za Doudnu je osigurati da potencijal Crispr tehnologije konačno donese konkretne rezultate. “Ne želim da to ostane samo kuriozitet ili predmet akademskih diskusija koji može dirnuti nekoliko ljudi, ali u suštini ne dopire do svakodnevnog života”, rekla je.
U srži njenog plana je IGI: Doudna ima za cilj prikupiti milijardu dolara za institut kako bi osigurala budžet od 100 miliona dolara godišnje za narednu deceniju, postavljajući temelje za novu generaciju naučnika. Sa tim sredstvima, ona se nada da će personalizirano uređivanje gena učiniti šire dostupnom terapijom, primijeniti Crispr u razvoju lijekova za uobičajene bolesti poput raka i pronaći primjenu u poljoprivredi i zaštiti okoliša – sve na isplativ način.
„Moje najveće etičke brige se zapravo tiču dostupnosti i nejednakosti“, rekla je. „Zaista želimo da se uvjerimo da rad koji obavljamo u konačnici koristi svima, a ne samo nekolicini bogatih pojedinaca.“
Doudna, koja je odrasla na Havajima, shvatila je da želi biti naučnica u šestom razredu nakon što je pročitala knjigu Jamesa Watsona o tome kako su on i Francis Crick otkrili dvostruku spiralu molekula DNK. Prvi put se proslavila u naučnom svijetu kao istaknuta istraživačica RNK nakon što je doktorirala na Harvardu. Pridružila se UC Berkeleyu 2002. godine.
Ispred vremena
Njen rad na RNK doveo ju je do Crispra. Čak i prije nego što je Doudna objavila svoj revolucionarni rad 2012. godine, njena studentica Rachel Haurwitz osnovala je kompaniju pod nazivom Caribou kako bi nove tehnologije uređivanja gena pretvorila u lijekove. Bilo je to toliko rano da kada su razgovarali s investitorima u Silicijskoj dolini, niko nije ni čuo za Crispr, a kamoli bio spreman uložiti novac. „Zvučalo je tako veliko i nevjerovatno da ljudi nisu mogli vjerovati da je stvarno“, prisjetila se Haurwitz, sada izvršna direktorica kompanije.
Uslijedili su i drugi startupi koje je Doudna suosnovala sa bivšim studentima, poput Mammoth-a. Scribe Therapeutics, također osnovan 2017. godine, razvija nove terapije zasnovane na Crispru za kardiovaskularne bolesti, vodeći uzrok smrti u svijetu i jedno od najaktivnijih područja istraživanja uređivanja gena. Azalea Therapeutics, osnovana 2023. godine, fokusira se na metodu koja preoblikuje pacijentove ćelije unutar tijela („in vivo“, u naučnom smislu), umjesto da ih uklanja, genetski modificira, a zatim vraća – napredak koji bi mogao imati veliki utjecaj na liječenje raka. Kompanija je izašla iz svoje „prikrivene“ faze razvoja prošlog novembra sa 82 miliona dolara finansiranja koje je predvodio Third Rock Ventures.
Da bi pokrenula kompaniju, suosnivačica i izvršna direktorica Jenny Hamilton, bivša istraživačica u Doudninoj laboratoriji, prošla je prvi krug IGI-jevog programa Žene u poduzetničkoj nauci 2022. godine. Program je uključivao grant od 150.000 dolara za prvu godinu rada i mogućnost do milion dolara početnog kapitala od zasebne fondacije nakon toga. Hamilton kaže da joj je Doudnina vjera u nju mnogo značila: „Ona ljudima daje povjerenje da znaju više od nje u svojoj oblasti, da su stručnjaci i da bi trebali preuzeti odgovornost za to.“
Doudna danas ima novu ideju: fond skromne veličine, u početku od nekoliko desetina miliona dolara, koji bi kombinovao rizični kapital, filantropske fondove i univerzitetske resurse za ulaganje u kompanije u ranoj fazi genskog uređivanja. Već razgovara sa finansijskim savjetnicima o toj ideji i smatra da bi fond mogao biti posebno koristan za rizičnije projekte, kao što je poljoprivreda.
Problem regulacije
Doudna također gradi na uspjehu liječenja malog KJ-a. Prošlog jula, IGI je pokrenuo novi Centar za pedijatrijske Crispr lijekove, sa 20 miliona dolara finansiranja od strane inicijative Chan Zuckerberg. Cilj je razviti personalizirane Crispr terapije za osmero djece s teškim genetskim poremećajima imunološkog sistema i metaboličkim bolestima. Izvršni direktor IGI-ja, Brad Ringeisen, želio bi proširiti program na 1.000 bolesti, uključujući složenije poremećaje mozga i bubrega, za što procjenjuje da bi bilo potrebno između 100 i 200 miliona dolara.
„Liječenje djeteta u Philadelphiji je praktično sve uvjerilo“, rekao je Urnov, naučni direktor IGI-ja. „Nemamo izgovor da usporimo.“
Međutim, regulacija predstavlja veliku prepreku. Genetske bolesti su izuzetno složene jer se gotovo nikada ne manifestiraju na isti način kod svih pacijenata. To čini tradicionalni proces regulatornog odobrenja vrlo kompliciranim, jer bi, barem u teoriji, svaka mutacija zahtijevala odvojena klinička ispitivanja.
Američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) sada razmatra novi način evaluacije takvih terapija. U novembru su komesar FDA-e Marty Makary i glavni medicinski i naučni službenik agencije Vinay Prasad objavili rad u časopisu New England Journal of Medicine u kojem predlažu novi model za odobravanje lijekova. Ovaj pristup bi mogao omogućiti proizvođačima da prilagode terapiju uređivanjem gena različitim mutacijama istog gena nakon što prođu manje kliničko ispitivanje.
Doudna i Urnov su već pomogli u pokretanju nove kompanije, Aurora Therapeutics, koja ima za cilj proširiti potencijal uređivanja gena za liječenje rijetkih genetskih bolesti u okviru ovog novog regulatornog okvira. Aurora je izašla iz svoje “prikrivene” faze u januaru sa 16 miliona dolara finansiranja od Menlo Ventures. “Mislim da ovo možemo učiniti komercijalno održivim poduhvatom”, rekao je izvršni direktor Aurore, Edward Kaye, koji je proveo deceniju kao direktor u Genzymeu, biotehnološkoj kompaniji koju je Sanofi kupio za 20 milijardi dolara 2011. godine. “Uređivanje gena ne ispunjava svoj potencijal ako ne možemo dostaviti ove lijekove pacijentima kojima su potrebni.”
Protiv klimatskih promjena
Iako razvoj, testiranje i odobravanje medicinskih terapija može trajati godinama, barem postoji jasan put ka komercijalizaciji. Neki od IGI-jevih programa usmjerenih na borbu protiv klimatskih promjena djeluju još futuristički. Naprimjer, projekat za smanjenje metana – jednog od najsnažnijih stakleničkih plinova koji doprinose klimatskim promjenama – zasniva se na korištenju Crispr tehnologije za uređivanje gena kravljih mikrobioma tako da oslobađaju manje metana putem podrigivanja i probave. Na osnovu istraživanja na UC Davisu i uz grant od 70 miliona dolara iz programa TED Audacious, IGI trenutno testira ovu ideju na 24 teleta. Idealno bi bilo, kaže Doudna, da se tretman primjenjuje kao jednokratni tretman, uz vrlo male prilagodbe u ishrani životinja, tako da rješenje ostane pristupačno poljoprivrednicima. Poslovni model još nije jasan.
Sve je to dugoročna igra. Reed Jobs, čija se investicijska firma Yosemite fokusira na onkologiju i koji je član upravnog odbora IGI-ja, upoređuje Doudnin potencijalni utjecaj s utjecajem Marie Curie, dobitnice Nobelove nagrade za rad na radioaktivnosti. „Nema šanse da će se Jenniferin puni utjecaj ostvariti za njenog života – ili, što se toga tiče, za mog“, rekao je.
Doudna zna da je njena najbolja šansa za takvo naslijeđe inspirisati novu generaciju naučnika i startupova – odmah. „Najbolja stvar koju mogu učiniti da napravim sljedeće veliko otkriće nije da to sama napravim, već da omogućim drugim naučnicima da to učine“, rekla je.
Amy Feldman, novinarka Forbesa (link originalnog članka)
